身為犬貓血庫的一員，自體免疫性疾病對我而言，是一個相當棘手且須要長期抗戰的疾病。但陸續有很多種治療方式研究出來，今天我們來探討一下關於IMHA相關的治療以及目前的困境。此篇引用自New Approaches to Immunosuppressive Therapy for Autoimmune Diseases

IMHA自體免疫性的疾病從輕微到嚴重都有，輕微的給予類固醇配合輸血，狀況很快就解除，但是如果是嚴重的，很強的免疫抑制藥物都壓不下來，也可能輸完血後狀況更嚴重，死亡率極高。

附帶一提，在我們醫院有遇到比較容易有自體免疫性疾病的犬種包含：貴賓、瑪爾、牧羊犬品系，國外的研究是可卡犬和雪納瑞犬有較高的好發比例，很可能跟遺傳有關。

介紹

狗的自身免疫疾病的嚴重程度從輕微到威脅生命。在狗來說，最嚴重的自身免疫性疾病仍然是免疫介導的溶血性貧血（IMHA），近年來這種疾病的嚴重程度正在增加。

因此，此篇文章將簡要討論IMHA的發病機理，該疾病管理中的新進展，包含巨噬細胞的角色，及預防血栓栓塞併發症的最佳策略，還有併用多種免疫抑制藥物的組合。

狗自體免疫疾病的致病機轉

IMHA的致病機轉其一是：自發性的，也就是狗自行產生對抗RBC抗原的自體抗體。

從IMHA中恢復的狗的CD4 + T細胞還是可以辨識紅血球自身抗體識別的靶抗原，包含醣蛋白和紅細胞膜抗原。

在該疾病與某些MHC II類等位基因之間有關聯。該報告的結果表明，CD4 + T細胞和B細胞對MHC II類分子呈遞的未知抗原的反應可能強烈影響疾病的發展。

急性IMHA會出現嚴重且快速的貧血，但實際上比起貧血，更多的狗死於IMHA相關的血栓栓塞性疾病。

因此，IMHA的預後似乎與血栓栓塞的影響有關。IMHA發生的血栓栓塞通常在靜脈循環中形成，並且除肺栓塞外，還很廣泛分佈，涉及心臟，脾臟，肝臟，腎臟和大腦。

與血栓栓塞風險高相關的主要不良預後指標包含：高膽紅素血症，血小板減少症，核左轉、白血球增多和低白蛋白血症。

目前尚不清楚與IMHA相關的機制如何觸發血栓栓塞性疾病，有人提出抗血管內皮抗體可能會引起IMHA犬的內皮損傷和凝結，但在最近的研究中，我們未能在患有IMHA的犬中發現抗內皮抗體（Wells，R等人；手稿已提交）。 目前正在研究與抗磷脂抗體可能相關的研究。

狗預防自體免疫引起之血栓

鑑於患有嚴重IMHA的狗有較高的血栓栓塞性疾病風險，預防血栓栓塞發展的策略可能會顯著降低IMHA的發病率和死亡率。

目前，最推薦的預防血栓的方法是使用皮質類固醇和azathioprin併用超低劑量阿司匹林治療。

Evaluation of prognostic factors, survival rates, and treatment protocols for immune-mediated hemolytic anemia in dogs: 151 cases (1993-2002)

一項對皮質類固醇和azathioprin併用超低劑量阿司匹林治療的犬的回顧性研究發現，與單獨使用類固醇和azathioprine和其他評估方法進行治療相比，出院存活率和30天存活率有顯著改善，然而在同一研究中，將肝素療法與prednisone與Azathiorine併用無顯著改善。

透過巨噬細胞耗竭來抑制RBC破壞：脂質體氯膦酸鹽方法

常規治療IMHA的替代方法是通過消除巨噬細胞來停止調理過的RBC的清除，巨噬細胞主要負責破壞抗體包被的RBC。

先前在囓齒動物中的研究表明，當將雙膦酸鹽藥物二氯乙烯雙膦酸鹽（氯膦酸鹽）bisphosphonate drug dichloroethylene bisphosphonate (clodronate)摻入脂質體內並靜脈內注射給小鼠時，該治療可導致脾臟和肝臟中巨噬細胞的快速消除。在IMHA的小鼠模型中，注射脂質體氯膦酸鹽liposomal clodronate被證明可有效減少RBC的破壞。

在最近的一項研究中，我們評估了脂質體氯膦酸鹽療法liposomal clodronate therapy對正常犬和IMHA犬的療效。14在該研究中，我們發現脂質體氯膦酸鹽療法liposomal clodronate therapy對健康犬和嚴重IMHA犬具有良好的耐受性。我們還發現，單一的氯膦酸鹽脂質體治療liposomal clodronate therapy可以迅速抑制調理過的紅細胞的消除。例如，調理紅細胞的清除在未經治療的健康犬（LC-）中很快，而在用脂質體氯膦酸鹽（LC +）治療的犬中，清除幾乎被完全抑制。

在研究的另一部分中，我們使用了熒光標記的自體紅血球的輸注，以研究具有活躍IMHA的狗的紅細胞的周轉動力學。值得注意的是，我們發現7例嚴重IMHA的狗的RBC轉換顯著增加，導致在輸注的24小時內幾乎完全破壞了所有輸注的RBC。這一發現顯著說明了患有嚴重IMHA的狗體內出現的RBC破壞的程度。然而，在氯膦酸鹽脂質體治療liposomal clodronate therapy後，在一部分治療犬中，輸注標記的紅血球的破壞減少了。也許更重要的是，與按疾病嚴重程度匹配的對照組狗相比，用脂質體氯膦酸鹽liposomal clodronate therapy處理的IMHA的7隻狗的短期和長期存活率均顯著提高。科羅拉多州立大學的一項多中心臨床試驗目前正在評估氯膦酸鹽脂質體。

犬免疫抑制的輔助藥物治療

儘管目前大多數患有IMHA的狗都接受皮質類固醇和 azathioprine治療，但經常使用許多其他藥物來嘗試提高免疫抑制的效力和降低發作速度。給予的輔助治療包括cyclophosphamide, cyclosporine, and leflunomide。

對於大多數這些輔助療法，很少有經過適當設計的臨床試驗來評估添加這些其他免疫抑製藥物所獲得的益處。就環磷酰胺cyclophosphamide而言，相對清晰的證據表明該藥物沒有任何益處，實際上可能導致IMHA犬的預後較差。尚未仔細評估環孢菌素Cyclosporine對IMHA的益處，然而以此藥的致病機轉，在急性IMHA環境中似乎是有點疑慮。例如，環孢菌素cyclophosphamide主要在抑制記憶性T細胞分泌細胞因子方面具有活性，因此起效緩慢，在抑制B細胞產生抗體方面沒有直接活性。

Mycophenolate是狗免疫抑制的一種有吸引力的替代品，儘管尚未進行對照的臨床研究，但我們已經在許多IMHA犬中臨床使用了Mycophenolate。該藥物正越來越多地用於進行骨髓移植的人類以及某些自身免疫性疾病患者的免疫抑制中。

實際上，Mycophenolate在實驗中也已廣泛用於接受骨髓移植的狗中。此藥的活性機制與azathioprine非常相似，azathioprine可競爭性地抑制嘌呤的生物合成並抑制B和T細胞的增殖。

然而，Mycophenolate可能比azathioprine更有效，因為他還能刺激調節性T細胞的產生，這對IMHA是有益的。但是尚未在隨機試驗中證實

由於比環孢菌素cyclophosphamide起效更快，因此Mycophenolate是治療IMHA的有吸引力的選擇，儘管Mycophenolate的有效性尚未在隨機試驗中得到證實。

Azathioprine不建議使用在貓!!

補充：在臨床的經驗中，一般使用該藥物三天會有效果，如果沒有效果，要換藥會是比較好的選擇。效果評斷可以由溶血的程度total bilirubin、CRP、PCV血容比上升的幅度去判斷!每一隻動物對於藥物的感受性不同，所以要試試看。

免疫抑制藥物種類與劑量補充

Azathioprine

狗：2 mg/kg PO Q 24 H.

貓：不建議，可能會引起骨髓抑制

Mycophenolate mofetil(cellcept,山喜多)

狗：10 mg/kg PO Q 12 H

貓：10 mg/kg PO Q 12 H

Prednisolone

狗： 1 to 2 mg/kg PO Q 12 H

貓：4 mg/kg PO Q 12 H

Cyclosporine

狗：5 to 10 mg/kg PO Q 12 H

貓： 1 to 5 mg/kg/day PO divided twice daily.

停藥原則

如果治療為有效（血容比穩定或升高至少 1-2 週），每 2 至 4 週緩慢減少約 25% 至 50% 的藥物劑量，每次一種藥物。

1.如果使用一種以上的免疫抑製藥物，首先減少最昂貴的藥物或引起最多副作用的藥物。
2.每週回診複驗CBC，逐漸減少劑量，以 1 至 2 週為單位。
3.調降至最低有效劑量，通常需要 3 至 6 個月； 一般最終可以停用所有藥物。

由於任何接受強效免疫抑制治療的患者都有發生繼發感染的風險，因此應密切觀察動物是否有敗血症或感染的跡象，理想情況下應在觀察到疾病緩解後不久開始逐漸減少藥物劑量。

其他面對急性自體免疫性溶血的治療方式

目前，對於急性，重症IMHA兒童的IMHA最有效的治療方法是使用單克隆抗體療法消耗B細胞。這可以通過CD20抗體（如rituximab）來實現，CD20抗體在大多數B細胞上都有表達細胞。不幸的是，迄今為止，尚未顯示出這些抗體與狗B細胞上的同源CD20分子發生交叉反應。但是，如果鑑定出這種交叉反應抗體，則可能是犬IMHA急性治療的潛在候選者。

靜脈使用人丙種球蛋白（IVIG）治療也可有效控制人的IMHA，並已在犬中進行了評估，儘管同樣沒有在嚴格控制的臨床試驗中進行。因此，很難確定是否花費IVIG療法是合理的。

該藥物在抑制調理紅血球清除方面發揮至少兩種潛在作用。儘管最初認為IVIG主要是通過競爭Fc受體發揮作用，但現在看來主要作用是通過某種類型的Fc受體通過負信號傳導抑制巨噬細胞功能。

IVIG療法的主要缺點是成本高以及由於對人類免疫介導的疾病的治療需求高而無法獲得藥物。

總結

目前，對狗進行IMHA治療的最佳方法似乎是類固醇，azathioprine和可能的超低劑量阿司匹林療法的聯合療法。

但是，對於嚴重病例，儘管療效的證據正在等待臨床試驗，但添加IVIG或可能的mycophenolate可能會帶來一些好處。 脂質體氯膦酸鹽 Liposomal clodronate也可能被證明是一種有效的新療法，有待當前隨機臨床試驗的結果。